慢性炎症

炎性衰老（inflammaging）是意大利科学家Claudio Franceschi提出的概念，描述随年龄增长出现的全身性低度慢性炎症状态。其特征为促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）和急性期蛋白（CRP）的基线水平持续升高，但无明确感染源。炎性衰老不是单一通路的异常，而是多种衰老相关改变汇聚后的系统性炎症表型。

衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）释放大量促炎因子（IL-6、IL-8、MMPs、GM-CSF），构成炎性衰老的主要驱动源。SASP可呈促炎或免疫抑制效应，取决于具体细胞和组织背景。KDM4被确认为SASP关键调节因子，组蛋白标记H3K9/H3K36甲基化的动态变化调控SASP的表达强度。

SASP与慢性炎症形成正反馈环路：衰老细胞分泌SASP驱动炎性衰老，而炎症环境又促进更多细胞进入衰老状态，加速组织功能障碍。随年龄增加的组织环境通过间质细胞免疫失调和微环境失衡破坏T细胞功能，加速免疫衰老。

受损线粒体释放mtDNA至胞质，激活cGAS-STING通路，触发I型干扰素反应。同时，线粒体释放的心磷脂（cardiolipin）外翻至外膜，直接激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β和IL-18的成熟与释放。这是线粒体功能障碍与慢性炎症之间的核心分子桥梁。

NF-κB通路是慢性炎症的核心信号枢纽。持续的NF-κB激活导致促炎基因转录增强，IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症因子持续产生。多种上游信号（SASP、mtDNA泄漏、LPS、氧化应激）汇聚于NF-κB，使其成为衰老相关炎症的放大器。

慢性炎症通过多种机制驱动年龄相关疾病：在代谢系统中，TNF-α和IL-6干扰胰岛素受体信号通路，导致胰岛素抵抗和2型糖尿病；在血管系统中，炎症因子促进单核细胞浸润血管壁、泡沫细胞形成和动脉粥样硬化斑块发展；在神经系统中，慢性神经炎症驱动Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，是阿尔茨海默病的核心病理机制之一。

慢性炎症还创造促癌微环境：持续的组织损伤与修复导致DNA突变累积，NF-κB和STAT3驱动的炎症信号促进细胞增殖、抑制凋亡、刺激血管生成，为肿瘤发生提供「种子和土壤」。基因组不稳定与慢性炎症通过p53-CCF通路相互联系，形成从炎症到癌症的直接通路。