基因组不稳定性

基因组持续暴露于内源性和外源性损伤。内源性来源包括复制错误、脱嘌呤/脱嘧啶反应、活性氧物种和代谢副产物；外源性来源包括紫外线、电离辐射和化学诱变剂。损伤类型包括单链断裂、双链断裂、碱基修饰、交联和复制错误。

哺乳动物细胞拥有多条DNA修复通路：核苷酸切除修复、碱基切除修复、错配修复、同源重组和非同源末端连接。随年龄增长，DNA修复通路活性下降，损伤逐步累积。DNA损伤被认为是衰老的主要因果机制。

线粒体DNA缺乏组蛋白保护且修复系统有限，突变率极高，突变累积达到阈值后导致呼吸链进一步受损，形成恶性循环。随年龄增长，mtDNA自我突变积累，高mtDNA拷贝数初期可掩盖新出现的隐性突变，但当突变型mtDNA水平超过临界阈值时表型即显现。

基因组不稳定性和炎症通过p53和细胞质染色质片段直接联系。基因组不稳定性在衰老过程中直接与表观遗传改变、细胞衰老和干细胞耗竭形成自我强化的恶性循环。

基因组不稳定性本身为部分可逆。DNA损伤修复可被药理学增强，基于p53和染色质片段的治疗显示出减轻年龄相关功能障碍的前景。目前策略包括调节修复通路直接增强修复能力、调控衰老下游后果，或从上游阻止DNA损伤累积。